Il blocco del trasportatore della dopamina durante l’adolescenza aumenta la funzione della dopamina negli adulti, l’impulsività e l’aggressività

Psichiatria molecolare (2023) Citare questo articolo

I periodi sensibili dello sviluppo modellano i circuiti neurali e consentono l’adattamento. Tuttavia, generano anche vulnerabilità a fattori che possono perturbare le traiettorie di sviluppo. Manca ancora la comprensione dei fenomeni e dei meccanismi del periodo sensibile separati dallo sviluppo del sistema sensoriale, ma è fondamentale per comprendere l’eziologia e il rischio della malattia. Il sistema della dopamina è fondamentale nel controllare e modellare i comportamenti adolescenziali e durante questo periodo subisce una maggiore plasticità, tale che l’interferenza con la segnalazione della dopamina può avere conseguenze comportamentali di lunga durata. Qui abbiamo cercato di ottenere una visione meccanicistica di questo periodo sensibile alla dopamina e del suo impatto sul comportamento. Nei topi, il blocco del trasportatore della dopamina (DAT) dal giorno 22 al 41 postnatale (P) aumenta l'aggressività e la sensibilità alla stimolazione comportamentale dell'anfetamina (AMPH) in età adulta. Qui, abbiamo perfezionato questa finestra sensibile su P32-41 e identificato un aumento dell'attivazione dei neuroni dopaminergici in vitro e in vivo come correlato neurale al comportamento adulto alterato. L’aggressività può derivare da una maggiore impulsività e disfunzione cognitiva, e la dopamina regola la memoria di lavoro e il comportamento motivato. Pertanto, abbiamo valutato questi domini comportamentali e scoperto che il blocco DAT P32-41 aumenta l’impulsività ma non ha alcun effetto sulla cognizione, sulla memoria di lavoro o sulla motivazione in età adulta. Infine, utilizzando l'optogenetica per guidare i neuroni della dopamina, abbiamo scoperto che l'aumento dell'attività dopaminergica del VTA ma non del SNc imita l'aumento del comportamento impulsivo nell'attività Go/NoGo osservato dopo il blocco DAT dell'adolescente. Insieme, i nostri dati forniscono informazioni sulle origini dello sviluppo dell’aggressività e dell’impulsività che potrebbero in definitiva migliorare le strategie di diagnosi, prevenzione e trattamento per i disturbi neuropsichiatrici correlati.

La plasticità neurale durante i periodi sensibili dello sviluppo conferisce agli organismi la capacità di adattarsi al loro ambiente in evoluzione. Man mano che i circuiti cerebrali si formano e maturano, il loro uso e la loro attività forniscono feedback istruttivi per rafforzare o indebolire le nascenti connessioni neurali [1]. Queste finestre di sviluppo ad elevata plasticità hanno successo da una prospettiva evolutiva [1, 2]. Tuttavia, la plasticità del periodo sensibile può anche consentire cambiamenti disadattivi nei percorsi ontogenetici, con conseguente aumento del rischio di comportamenti patologici e disturbi neuropsichiatrici [3].

Sebbene i sistemi monoamminici siano classicamente noti per i loro ruoli modulatori nel cervello maturo, essi influenzano anche i processi di sviluppo neurologico nelle prime fasi della vita [3] e possono quindi alterare i percorsi ontogenetici governati dalla plasticità del periodo sensibile. Un esempio lampante è il comportamento aggressivo derivante dall’ipofunzione permanente o dall’ablazione dell’attività della monoaminossidasi A (MAOA) [4,5,6,7]. I fenotipi comportamentali della perdita genetica della funzione maoa sono conservati nei topi e nell'uomo [5, 8]. Tuttavia, il blocco farmacologico cronico delle MAOA durante l’età adulta non riepiloga questi effetti. Le origini dell'accresciuta aggressività nel deficit genetico di maoa sono infatti di natura evolutiva e dopaminoergica (DA) perché il fenotipo aggressivo può essere imitato dal blocco transitorio di MAOA o DAT dello sviluppo da P22-P41 o da un intervento gestazionale [4, 6]. Qui, perfezioniamo il periodo P22-41 utilizzando finestre di trattamento più strette.

L'alterata aggressività nei topi dopo il blocco DAT P22-41 è correlata positivamente con la risposta locomotoria all'anfetamina (AMPH) in età adulta [6]. A sua volta, una maggiore risposta comportamentale all’AMPH è associata a un sistema DA iperfunzionante [9, 10]. Inoltre, il contenuto striatale di DA e DOPAC aumenta dopo il blocco delle MAOA nel peri-adolescente e la stimolazione dell’attività DAergica del VTA può innescare l’aggressività [6]. Insieme, questi risultati indicano che l'attività DAergica è alterata come conseguenza del blocco DAT peri-adolescente. Qui, testiamo questa ipotesi utilizzando l'elettrofisiologia in fetta e in vivo.